1996年后，毛伟明历任常州市外经贸委主任，武进市市长、市委书记，常州市委常委、副市长等职。

　　2003年，毛伟明离开常州，转任泰州市委副书记、代市长，次年“去代转正”。2005年12月，他进入江苏省政府，先后任省发改委主任和省政府秘书长。

　　2010年05月至2010年06月，任陕西省委副书记，省人民政府副省长、党组副书记，预备役141师第一政委；

　　2010年06月至2011年01月，任陕西省委副书记，省人民政府副省长、代省长、党组书记，预备役141师第一政委；

　　2011年01月至2012年12月，任陕西省委副书记，省人民政府省长、党组书记；